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2 de febrero 2024 En nuestro organismo las células se dividen constantemente. Con cada división la información genética contenida en los cromosomas se duplica, y cada célula hija recibe una copia completa del material genético. Es un proceso sofisticado, un mecanismo de relojería que implica refinados y veloces cambios dentro de la célula. Para hacerlos posible la célula cuenta con los microtúbulos, estructuras diminutas con forma, efectivamente, de tubo. Las imágenes en alta resolución ahora obtenidas en el Basque Resource for Electron Microscopy (BREM) y el microscopio Cryo-TEM del JEMCA (plataforma de microscopia situada en el ALBA) responden una pregunta que lleva años en el aire: cómo empieza la formación de los microtúbulos en las primeras etapas de la división celular.
De esta forma y por primera vez, un equipo de investigación formado por personal del Centro de Regulación Genómica (CRG), el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y el Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC), ha logrado el equivalente a construir una película que muestra cómo las células humanas inician la construcción de sus microtúbulos. Los hallazgos, publicados ayer en la revista Science, resuelven este problema planteado desde hace años y ayudará en el estudio de enfermedades como el cáncer o los trastornos del neurodesarrollo.
En el momento de la división celular, los cromosomas se sitúan en el centro de la célula. Entonces, los microtúbulos, formados en sus dos extremos, funcionan como sogas que tiran de los cromosomas hacia ambos polos para repartir una copia a cada célula hija. "Por eso decimos que los microtúbulos tienen un papel clave en la división celular. Necesitamos comprender muy bien los mecanismos que disparan la formación de estos microtúbulos, en el sitio y momento adecuados." explica Óscar Llorca, investigador del CNIO.
También son las "autopistas" para transportar componentes celulares entre zonas distintas de la célula y son elementos estructurales que le dan forma. "Los microtúbulos son componentes críticos de las células. Hemos captado cómo es su proceso de formación y dado su papel fundamental podría eventualmente conducir a nuevos enfoques terapéuticos para una amplia gama de trastornos." añade Thomas Surrey, científico del CRG.
En la formación inicial de los microtúbulos interviene una compleja estructura formada por varias proteínas llamada γTuRC ("gammaturc"). Este nuevo trabajo desvela el mecanismo por el que γTuRC se cierra en un anillo y se convierte en un molde perfecto, capaz de lanzar la formación de los microtúbulos. El cierre de γTuRC se produce cuando se le engancha la primera pieza molecular de un microtúbulo. "En cuanto entra este primer ladrillo, una región de γTuRC es capaz de engancharlo y, a modo de un lazo, actúa como un herraje que tira del anillo hasta conseguir cerrarlo y lanzar el proceso", detalla Llorca.
Un millón de fotogramas de una película a escala atómica
Visualizar este proceso ha requerido purificar γTuRC de células humanas y reproducir el proceso de iniciación de los microtúbulos en el tubo de ensayo. Gracias a la crio-microscopia, el equipo de investigación ha podido observar muestras de más de un millón de microtúbulos.
Primero, los microtúbulos en construcción se observaron en la Plataforma de Crio-microscopía Electrónica del IBMB-CSIC, situada en el JEMCA, dentro del Sincrotrón ALBA. "Se congelaron en una fina capa de hielo, preservando la forma natural de las moléculas implicadas", explica Pablo Guerra, responsable del Cryo-TEM. Se determinó así las mejores condiciones experimentales para observar microtúbulos en formación. Las mejores muestras congeladas se enviaron entonces al BREM para la toma de imágenes, que se transfirieron al CNIO, para su análisis y determinación de las estructuras tridimensionales a resolución atómica.
Para el análisis de tal cantidad de imágenes y datos se ha empleado inteligencia artificial. "En la práctica, tener más de un millón de microtúbulos en distintas fases de crecimiento equivale a contar con muchos fotogramas de una película en alta resolución. "Solo" hay que ordenarlas de la manera correcta, para ver la película en marcha." explica Marina Serna, investigadora del CNIO.
El resultado son estructuras tridimensionales a resolución atómica que representan las distintas etapas de cómo se inicia la construcción de un microtúbulo, y de cómo el anillo de γTuRC se convierte en el molde que lanza la formación de los microtúbulos.
Microtúbulos en construcción sobre el anillo γTuRC, visualizados mediante criomicroscopía electrónica (crio-EM). Vistas laterales y desde arriba (abajo izquierda). Crédito: Marina Serna/CNIO
Implicaciones para la salud
El estudio ha proporcionado un conocimiento básico útil para aprender a corregir los errores en el funcionamiento de los microtúbulos, que se asocian al cáncer; a trastornos del desarrollo neurológico y a otras afecciones que van desde los problemas respiratorios a las cardiopatías. El siguiente paso es entender la regulación de la formación de los microtúbulos a través de reguladores aún por descubrir en las células. "En otros estudios se han descrito varios candidatos, pero su mecanismo de acción no está claro. Los próximos trabajos que aclaren cómo se unen los reguladores a γTuRC podrían transformar nuestra comprensión del funcionamiento de los microtúbulos y, con el tiempo, ofrecer sitios alternativos a los que uno podría querer dirigirse para impedir que las células cancerosas sigan el ciclo celular." concluye Surrey.
Primeras etapas de la construcción de microtúbulos. Crédito: Marina Serna/CNIO
Texto adaptado de la noticia original del CNIO
Referencia: Transition of human γ-tubulin ring complex into a closed conformation during microtubule nucleation. Science, 2024. DOI: 10.1126/science.adk6160
El trabajo realizado en el laboratorio de Surrey ha contado con el apoyo del Ministerio de Ciencia e Innovación español a la asociación EMBL, el Centro de Excelencia Severo Ochoa y el Programa CERCA de la Generalitat de Catalunya, así como del Instituto Francis Crick, que recibe su financiación básica de Cancer Research UK, el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido y el Wellcome Trust. T.S. agradece también el apoyo del Consejo Europeo de Investigación y del Ministerio de Ciencia e Innovación español. C.B. recibió el apoyo de EMBO y una beca Marie Curie. El trabajo en el laboratorio de Llorca fue financiado por la Agencia Estatal de Investigación, Ministerio de Ciencia e Innovación; el laboratorio de O.L. también contó con el apoyo del Instituto Nacional de Salud Carlos III al CNIO. La Plataforma CryoEM IBMB-CSIC está apoyada por el proyecto (IU16-014045 (CRYO-TEM) de la Generalitat de Catalunya y por fondos FEDER de la Unión Europea.
